1966年12月24日,《
人民日报》头版头条报道《我国在世界上第一次人工合成结晶胰岛素》。这项成果一直是中国科学界的骄傲,它像“两弹一星”一样,证明了中国人在一穷二白的基础上,仍可在尖端科研领域与西方发达国家一决高下,甚至做出世界一流的成果。许多人认为,这一次中国人与诺贝尔奖距离最近,简直可以用“擦肩而过”来形容。对于未能获奖的原因,有各种各样的猜测。弹指之间,40个年头过去了。回眸当初,一些鲜为人知的故事渐渐浮出水面,一些以讹传讹的“事实”也开始得到澄清。
周恩来说:5年是不是太长了
课题的提出应当归因于“大跃进”运动。那是一个充满豪言壮语的时代,不但工农业要“放卫星”,科学技术也要“抱大西瓜”。形势要求科学家提出宏大的目标,不这样做就是政治上落后。
为了避免遭到批判,中国科学院有机化学所表示要研究活性染料,生理所提出要搞生物上天,实验生物所决心集中力量攻克肿瘤,而药物所则喊出了“让高血压低头、肿瘤让路、血吸虫断子绝孙”的响亮口号。
在各兄弟单位竞相放出了多个“科学卫星”之后,筹备了半年、就要于1958年8月成立的中科院(上海)生物化学研究所该提出什么样语惊四座的课题,成了摆在该所每一个专家面前的问题。
在有王应睐、邹承鲁、曹天钦、沈昭文等9人参加的高级研究人员讨论会上,大家争先恐后地提出了一个个课题,这些课题最终因不够“跃进”、气魄不够宏大等理由,一个个被否定。突然,不知是谁冒出了这么一句:“合成一个蛋白质!”七嘴八舌的声音一下子停了下来。这可是一个前所未有的国际前沿课题啊!究竟现有的科学技术是不是已经接近做到这一点?中国有没有这个条件?由自己来做是不是有成功的可能?都不知道。在座的人谁也没有研究过类似的问题,都没有相关的基础。
但这个课题确实够响亮,也颇具吸引力。恩格斯曾经说过:“生命是蛋白体的存在方式”,“如果某一时候化学能够人工地制造蛋白体,那么这蛋白体也必然会呈现出生命的现象,即使是最微弱的生命现象”。如果我们能够完成革命导师的这一伟大设想,让人工合成的第一个有生命活力的东西在中国诞生,那将是何等巨大的辉煌啊!
出于政治和意识形态的考虑,他们把这颗设想中的“卫星”保留了下来。
因为没有把握,知道其他的“卫星”设想也都只是信口开河,谁也没有把这个用于交差的设想看得太认真。在那次会议上,与会者只是简单地提出要用化学方法合成一个蛋白质,至于完成的时间则被设定为20年之内。
很快,“合成一个蛋白质”的设想被摆到了群众讨论会上,生物化学研究所的青年科技工作者一下就被它吸引住了。他们更加“敢想敢干”,在“一天等于二十年”的激动人心的年代,怎么能容忍一个题目要做20年?完成时间立即被缩减为5年。
虽然仅仅是一个设想,但作为大跃进的“成果”,“合成一个蛋白质”仍被放到了“上海市科学技术展览会”上参加展览。具体做这项工作的一名老先生不是研究人员,也不大懂相关知识。要展览合成蛋白质,他理解成了合成生命,于是夸张地画了一个站在三角瓶里的小娃娃。
这幅漫画吸引了前来参观的周恩来总理,他惊讶地“哎哟”了一声,和陪同的副总理李富春、上海市市长柯庆施等人在这幅画前停了下来,询问生化所的讲解人员这项工作什么时候能完成。讲解人员回答,生化所打算用5年的时间。
“5年是不是太长了?”周恩来将了生化所一军。看到周恩来这个态度,李富春、柯庆施表示要鼓励、支持这项工作。随后,生化所“经过热烈的讨论”,赶紧把完成的时间“减为4年”。
得到中央领导人关注之后,“合成一个蛋白质”就不再只是一个科学畅想或口号了,它很快被列入全国1959年科研计划(草案),成为国家重点研究项目之一。
具体合成什么蛋白质呢?当时已经确定了一级结构的蛋白质只有胰岛素一种,没有别的选择。1958年12月,人工合成胰岛素的课题被确定了下来。
此后,课题完成的时间表被一再提前,“由最初的5年改为4年、3年、2年,最后大家鼓足干劲,决定把这项工作作为1959年国庆十周年的献礼”。
1959年年中,这项工作还获得了国家级机密研究计划所特有的标志,它的代号是“601”――就像人造地球卫星研究的代号是“581”,意为“1958年的第一项重点任务”一样,“601”的意思是“1960年第一项重点研究项目”。
保密使邹承鲁、张友尚等人没能及时发表成果
1959年1月,胰岛素人工合成工作正式启动。
中科院(上海)生化所建立了以党员科学家曹天钦为组长的5人小组来领导这项工作。为了达到符合“大跃进”要求的速度,他们建立了5个研究小组分别探路。其中,因探索有效而一直延续下来的有两个:由邹承鲁负责的天然胰岛素拆、合小组,由钮经义负责的胰岛素肽链有机合成小组。
他们知道这项工作非常难,在有机合成方面工作量巨大,而自己缺乏相关经验,人手又不够,于是想找别的研究有机合成的单位合作。
他们首先联系的是同处上海的中科院有机化学研究所,但该所代所长汪猷对此没兴趣。接着,他们又找了北京大学。经过几轮协商,1959年4月,在有机教研室主任邢其毅教授等的领导下,北京大学化学系开始和生化所分工协作。刚刚于1958年由生化所协助建立起来的复旦大学生物系生化教研室也想参加进来,但生化所不愿意,没把它列为协作单位。
工作一开始就困难重重,邹承鲁所领导的拆、合小组(成员有杜雨苍、张友尚、许根俊、鲁子贤等)曾经用过7种方法都没能拆开胰岛素的3个二硫键。最后他们终于找到一个条件,将胰岛素完全拆开成了稳定的A链及B链。这是一项比较有意义的成果,但因为当时国家特别强调保密,邹承鲁等人没有立即把它发表出来。
二硫键拆开之后,A、B两链能否重新组合成胰岛素?从当时的认识和实践来看,即使不是绝非可能,也是万分困难。面对文献所给出的结论,老师邹承鲁“顾虑”多多,学生杜雨苍也心怀“恐惧”。但在“大跃进”形势的激励下,他们还是不断地进行尝试,历经艰辛,多次试验,于1959年3月19日得到了第一个肯定的结果―――接合产物表现出了0.7%~1%的生物活性!
又经过多次失败,克服了许多技术障碍以后,他们终于在1959年国庆献礼前摸索出了一个更好的办法,使天然胰岛素拆开后再重合的活性稳定地恢复到原活性的5%~10%。
这是一个重大成果,不仅指导和解决了胰岛素合成的大路线问题,还在一定意义上完成了胰岛素合成的最后一步工作。为了吸取拆开工作未及时发表的教训,生化所于1959年11月16日向中国科学院党组上书,要求尽快发表重合成成果。然而,基于保密考虑,为了避免“帝国主义国家”的同行―――那时已经知道美国和联邦德国各有一个实验室在进行胰岛素的人工合成工作―――利用我们的这一发现而首先完成胰岛素的合成,中国科学院领导没有批复“同意”。
1960年,加拿大的两位科学家在《自然》(Nature)杂志上发表了类似的结果。虽然他们只恢复了1%~2%的活力,成绩远没有邹承鲁等人的好,但在发表时间上抢到了我国科学家的前面。
1959年夏天,生化所把正在漕河泾农场下放劳动的张友尚召了回来,让他分离纯化重合成胰岛素。通过反复试验,1959年底,张友尚等人找到了一个合适的提纯方法,得到了和天然胰岛素结晶一致的重合成胰岛素的结晶。
由两条变性的链可以得到有较高生物活力的重合成胰岛素的结晶,这就从实践上进一步证明:天然胰岛素结构是A、B多肽链所能形成的所有异构体中最稳定的;推广一点说,也即蛋白质的空间结构信息包含在其一级结构之中。这个结果具有非常重大的理论意义。但又是基于上述保密要求,邹承鲁、张友尚等人仍然没能及时发表此成果。1961年,美国科学家安芬森(C.B.Anfinsen)发表了一项类似的、相对而言较为简单的工作,他后来因此而获得了1972年的诺贝尔化学奖。
在拆、合工作快速取得突破的同时,合成工作也取得了一定的进展。到1959年底,钮经义所领导的B链合成小组(成员包括龚岳亭、陈常庆、黄惟德、葛麟俊、汪克臻、张申碚等)不但掌握了多肽合成各种技术,还将B链的所有30个氨基酸都联成了小肽,最长的已达到了8肽。而北京大学化学系的A链合成小组也做了氨基酸的分离、特殊试剂的合成、分析分离方法的建立等工作,另外还合成了一些2肽。
不过,这远远没有达到最初计划的进度。合成多肽确实太过艰难和繁复:没选择好合适的溶剂、保护基、缩合剂,没选择好合适的肽段大小,没选择好接头等等,都可能使合成功亏一篑。这些方案都需要摸索。而且,一般说来,每接一个氨基酸都需要三四步反应,需要极为繁复的分离纯化、分析检定工作,不但工作量大,而且一环紧扣一环,一步不合规则,就有可能前功尽弃。
尽管存在一些明显的弊端:如在保密方面要求过于严苛,只追求最后工作的完成,忽视了更重要的中间成就的发表,阻碍了国际同行对我国科学家所取得成就的承认,从而不可避免地挫伤了我国科学家的工作积极性。但在1959年间,两相关单位总的工作气氛还算是比较好的,所取得的成就也是比较重大的。