关闭基因，一场沉默的革命（生理学或医学奖）

    许多人都认为，安德鲁·法尔和克雷格·梅洛有一天将获得诺贝尔奖，但是连他们自己也没想到，这一天会来的如此迅速。2006年10月2日，瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，法尔和梅洛两人获得了今年的诺贝尔生理学或医学奖，获奖原因是他们8年前发现了核糖核酸干扰现象。

    核糖核酸（RNA）主要担任着生命活动中传递信息的角色。如今人们经常提到的遗传物质DNA是生命的“蓝图”，蛋白质是建筑生命的“砖块”，而RNA的职责是为制造“砖块”而传递蓝图的信息。顾名思义，核糖核酸干扰（RNAi）就是对这个中间角色加以干扰，阻止它的运作。长久以来，生物学家可以轻而易举地把一个基因加入到生物的基因组中，从而让生物具有新的特性。但是想把生物的一个基因“关闭”却没有特别简单的方法。法尔和梅洛发现的RNAi现象，恰好为生物学家提供了一种便利的关闭基因的手段。

    “这是最漂亮的一类研究，”美国西北大学神经生物学教授饶毅评论说，“法尔和梅洛的发现不仅打开了一个新的研究领域，而且提出了一种新的方法。因此它既是一项科学发现，也是一项技术发明。它起始于小虫子的基础研究，却导致了治疗许多人类疾病的技术出现。这项工作和两位华人很有关系，一位是郭苏，一位是法尔实验室的技术员徐思群。”

    有关RNAi的发现历史并不太长。1990年，美国DNA植物技术公司的里奇·乔根森（Rich Jorgensen）为紫色矮牵牛花插入了另外一份控制紫色的基因，期待能够得到更紫的花朵。但是这种拥有双份基因的矮牵牛花的花朵却变成了白色。当时没人知道，为什么向矮牵牛花加入一个基因，反而导致它已有的基因失效。也不会有人想到十多年后有人会因为该领域的研究而获奖。

    1995年，美国康奈尔大学的研究生郭苏和导师肯·康费斯（Ken Kemphues）为了鉴别一个基因，给线虫——一种显微镜下才能看清楚的蠕虫——注入了对应的“反义”RNA，同时给对照组的线虫注入了“正义”RNA。反义RNA与正义RNA的“字母”正好互补。按照传统理论，前者会抑制目标基因，科学家就可以由此确定他们是否找对了基因。结果同样令人困惑：不仅反义RNA组的基因被抑制，正义RNA组的基因也被抑制了。科学家无法解释这种现象。

    3年后的1998年，当时在华盛顿卡内基研究所的法尔和马萨诸塞大学医学院的梅洛终于解开了这个谜团。他们在当年的《自然》杂志上报告说，给线虫注入正义RNA和反义RNA组成的双链RNA，是导致目标基因关闭的原因。他们的这项发现引起了科学家的极大兴趣。因为只需要很微量的双链RNA，就可以关闭特定的基因。RNAi也解释了此前科学家遇到的奇怪现象。发表在《自然》杂志上的这篇论文的第二作者是徐思群，实验中的显微注射，多半都是他做的。他也共享RNAi的专利。

    “法尔和梅洛对意外的现象进行了仔细的分析。以前几个小组分别观察到了某个特定基因的RNA干扰现象，但没有证明其重要性，比如可以是因为某些特定基因顺序的古怪而造成的意外，而不是规律。从1995年到1998年，很多线虫领域的人都有机会做进一步的实验，事实上，多数人都墨守成规。法尔和梅洛他们发现了RNA干扰可以在多个基因上出现，所以是普遍重要的现象，这当然马上打开了一个新领域，让其他科学家跟进研究。”饶毅说。

    当法尔和梅洛发现RNAi现象的时候，他们使用的是线虫。如今，科学家已经在许多动植物身上实现了RNAi。2002年，《科学》杂志把RNAi及其后相关的发现评为了当年的“科学突破”。

    关闭基因的方法为进行基础研究的科学家提供了空前的便利。例如，科学家试图弄清楚发生在生物体内的一种现象是由什么蛋白质及相关基因控制的。但即便是水稻，也有数万个基因。如果一个大合唱团中有一个人跟不上节奏，你可以逐一命令合唱者沉默，从而找出那个破坏节奏的人。对于生物学家而言，RNAi就是这样一种排查手段。2004年，美国生物学家、1993年诺贝尔生理学或医学奖获得者菲利普·夏普（Phillip Sharp）在《自然》杂志上撰文指出：“RNAi有望成为迄今最有力的实验室工具。”

    RNAi也为治疗疾病提供了新的希望。科学家已经知道，癌症通常与人体的某些基因“失控”有关。借助RNA技术，科学家就有可能直接“关闭”那些失控的基因，从而治疗癌症。RNAi还有可能对付病毒引起的疾病。美国哈佛大学医学院的朱迪·利伯曼（Judy Lieberman）说，法尔和梅洛的发现带来的是一场“沉默的革命”。

    RNAi的故事还没有结束。梅洛在接受诺贝尔奖网站电话采访时说：“对我而言，尽管RNAi有了很多应用，关于它的机制我们还有很多不清楚的地方。许多似乎不相干的领域因为对这种机制的理解而结合在了一起，这真的非常令人兴奋。”而夏普则告诉《科学》杂志，他打赌未来还将有人因为RNAi领域的研究而获奖。

    从宇宙的“婴儿照片”说起（物理学奖）

    1992年4月，美国宇航局（NASA）的宇宙背景探测器（COBE）研究组公布了一张我们所在的这个宇宙的“婴儿照片”。这张照片一公布就受到了全世界天文学家的欢呼。

    “COBE首次对微波背景辐射的涨落进行了观测，”美国普林斯顿大学理论天体物理学教授大卫·斯伯格（David Spergel）告诉笔者，“这些观测加强了大爆炸模型，表明星系形成于早期宇宙的微小涨落，开辟了一个新的研究领域。”

    由此不难理解，为什么今年的物理学奖会授予约翰·马瑟和乔治·斯穆特了。评奖委员会在新闻稿中说，马瑟的贡献是协调了整个COBE项目，也是测量微波背景辐射黑体形式的主要负责人，斯穆特则负责测量了辐射温度的微小差异。斯伯格说：“我对于诺贝尔奖委员会把荣誉授予马瑟、斯穆特以及整个COBE团队感到非常高兴。”

    人类对于自身及宇宙起源的思考可以追溯到远古，但是直到20世纪，人类才真正步入了科学探索宇宙历史的时代。20世纪40年代末，科学家提出的热大爆炸理论认为大约137亿年前的一次大爆炸导致了宇宙的诞生。并预言，如今我们应该观测到宇宙逐渐冷却后发出的微弱辐射。

    1965年，美国贝尔实验室的彭齐亚斯和威尔逊在工作中偶然探测到一种来自天空四面八方的微波信号。这种信号相当于温度只有绝对温度约3K（零下270摄氏度）的黑体发出的辐射。他们观测到的正是科学家在几十年前预言的宇宙微波背景辐射。彭齐亚斯和威尔逊因此获得了1978年的诺贝尔物理学奖。

    1974年，马瑟等人提议NASA发射一颗专门观测微波背景辐射的卫星，这就是COBE的由来。1000多名科学家和工程师参与了此项研发，1989年，COBE发射升空。

    根据大爆炸理论，宇宙微波背景辐射应该具有黑体辐射谱。在投入运行后不久，COBE就打消了一些科学家对于大爆炸理论的一个疑虑——它的仪器记录下了宇宙微波背景辐射准确的黑体辐射谱，比在大气层内的观测更令人信服。

    COBE还有更重要的发现。宇宙微波背景辐射在大致上应该是均匀的，这就是彭齐亚斯和威尔逊把他们的天线指向任何方向都能接收到同样信号的原因。但是在这种单调的背景中也应该存在微小的变化，科学家称之为各向异性。

    “宇宙本身不是完全均匀的，有结构，如星系、星系团。”中科院理论物理所研究员李淼说，“这些结构起源于一个原初涨落，COBE直接测量了这个原初涨落。”

    COBE的研究组用了两年时间收集和处理他们测量到的涨落。由于这些涨落太微小，斯穆特等人需要把它们与仪器本身的噪声区分开来。1992年，他们公布了对整个天空进行测量的结果：这张著名的“天图”显示了宇宙诞生之后约30万年的景象。图上的微小温度差异预示着将来（也就是今天）宇宙中不均匀的结构，这种温度差异只有万分之一度。

    这是科学家第一次看到宇宙的“婴儿照片”。李淼说，COBE的“整个工作是精确宇宙学的开端”。

    更多诱人的细节仍然隐藏在天空中。2001年，NASA又发射了另外一颗专门观测宇宙微波背景辐射的卫星——威尔金森微波各向异性探测器（WMAP）。WMAP比它的前辈能够更精确地测量宇宙微波背景辐射的各种特性。

    “COBE拍摄了微波背景辐射的首幅图像，而我们现在能够在更高的精确度上研究这些涨落，”斯伯格是WMAP项目组的成员之一，他说：“这些高精度的观测已经严格地检验了星系形成的基本模型，也让我们在前所未有的精确度上确定宇宙的大小、形状和组成。”

    如今，大多数科学家已经接受了大爆炸理论，但是其中的一些细节仍有待探索。例如，一些科学家认为宇宙在早期经历了一个非常短暂的加速膨胀的阶段，称为“暴涨”。正是暴涨导致了今天宇宙的不均匀结构。在本次诺贝尔物理学奖公布之前，有人曾预测提出暴涨理论的科学家将获奖。WMAP已经为暴涨理论提供了一些支持。但是更多的证据将来自欧洲航天局定于明年发射的普朗克探测器。李淼认为：“普朗克探测器的测量将更加精确，可能最终证实暴涨宇宙论，并精确地决定暴涨过程的一些细节。”

    对所有生命都至关重要的……（化学奖）

    1959年，12岁的罗杰·科恩伯格随父亲来到瑞典斯德哥尔摩，他的父亲阿瑟·科恩伯格（Arthur Kornberg）因与同事发现了DNA合成的化学机制，在那一年获得了诺贝尔生理学或医学奖。

    47年后的10月4日凌晨，罗杰·科恩伯格接到了来自斯德哥尔摩的电话，他被告知，因其对真核细胞转录分子机理的研究，他独自获得了2006年的诺贝尔化学奖。这让斯坦福大学一周内诺奖双收，也让科恩伯格父子成为了诺奖历史上第6对双双折桂的父子。

    科恩伯格父子的研究恰好都与遗传信息有关，20世纪70年代，罗杰·科恩伯格在英国剑桥的医学研究理事会（MRC）分子生物学实验室做博士后。在那里，他开始了关于转录机制的研究。他的同事包括诺贝尔奖获得者弗朗西斯·克里克和阿伦·克鲁格。

    此时，距离克里克提出生物学的“中心法则”已经有十多年的时间。科学家已经知道，DNA贮藏着遗传信息，它是生命的“蓝图”。DNA把“蓝图”信息传递给RNA，然后由RNA指导蛋白质的合成。前一个过程被称作“转录”，后一个过程被称作“翻译”。

    这样一个在高中生物课上用一节课时间就能讲完的原理，让科学家花费了数十年的时间探索。最初，科学家认为细菌（一类原核生物）和其他生物的转录机制是类似的，都是通过一类称作RNA聚合酶的蛋白质进行转录——RNA聚合酶逐字读出DNA链上的信息，然后合成实际指导蛋白质合成的RNA。

    但是真核生物（有细胞核的生物，比如人类、蜥蜴、玉米等等）的转录过程远远比原核生物复杂。一共有数十种蛋白质共同参与了真核生物的转录。罗杰·科恩伯格在接受诺贝尔奖网站电话采访时说：“我们的特别贡献是分析了这个过程中最重要的分子，发现了组成这种分子的数以千计原子的排列。”

    来到美国斯坦福大学后，罗杰·科恩伯格研究了这种“最重要的分子”，也就是RNA聚合酶Ⅱ。“RNA聚合酶Ⅱ可以说是真核生物最重要的一种酶。”美国康奈尔大学生化与分子生物学助教授傅建华认为，“人们已经知道，RNA聚合酶Ⅱ活动的调控失常会导致许多细胞故障和疾病。”傅建华曾经是科恩伯格研究组的成员。他说，这个奖项是对科恩伯格实验室超过10年的系统科学研究的承认。

    科学家使用一种叫做X射线晶体衍射的技术解析拥有成千上万个原子的蛋白质分子。让一束X射线穿过结晶了的蛋白质，通过X射线的衍射图案，科学家可以推断出蛋白质的结构。傅建华说，在科恩伯格的研究组中，他帮助解决了RNA聚合酶Ⅱ的结晶和相位问题。

    饶毅相信，罗杰·科恩伯格理应获得这个奖，但另外两位科学家本应该与他分享：洛克菲勒大学的罗伯特·洛德（Robert Roeder）和纽约斯隆－凯特灵癌症研究所的马克·普坦森（Mark Ptashne）。前者于20世纪60年代发现了RNA聚合酶，后者发现了首个转录因子。

    以往，也有一些科学家因为解决了生物分子的结构而获得诺贝尔奖。如英国女科学家多萝西·霍奇金（Dorothy Hodgkin），因为解决生物分子结构的重要贡献而获奖。2003年，美国科学家罗德里克·麦金农（Roderick MacKinnon ）因为解决了离子通道的结构问题而获奖。

    2001年，在经过一系列对RNA聚合酶Ⅱ结构的解析研究之后，科恩伯格的研究组在《科学》杂志上发表了关于这种酶的迄今最高分辨率的结构。不仅仅是酶的结构，他们的研究揭示出了这种酶如何与DNA相互作用，担当“转录机器”最核心的零件。英国剑桥巴布拉汉研究所的彼得·弗莱舍（Peter Fraser）评论说，科恩伯格为我们提供了对所有生命至关重要的一架机器的特别详细的图景。