2009年8月26日
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科学现场

一粒“砂糖”的治癌可能

本报记者 付雁南

中青在线-中国青年报    2009-08-26    [打印] [关闭]

    张明杰教授及其研究团队(从左至右:冯巍、张明杰、魏志毅、余聪)。

    这是一颗小小的透明颗粒,尽管研究人员将它比作“水晶”、“钻石”,但看起来,它还是更像一小粒白砂糖。

    事实上,这粒“砂糖”的真实身份,是一种名为“肌动蛋白6”(Myosin VI)的蛋白质形成的结晶体。已经有研究证实,这种蛋白质的运转障碍,不仅可能导致先天性耳聋、眼盲,更与男性的前列腺癌和女性的卵巢癌、子宫癌密切相关。

    有人正试图揭开“砂糖”的秘密——8月12日,香港科技大学张明杰教授带领的研究团队在美国《细胞》杂志发表论文,宣布成功破解“肌动蛋白6”的运转模式。

    现在,已有乐观的评论认为,在此基础上,对这种蛋白质运转障碍进行修复将不再遥远,而基因导致的耳聋、眼盲,甚至部分癌症的治愈都将指日可待。

    这些令人憧憬的契机,全部由这一粒粒“砂糖”展开。

    寻找两条“腿”的证据

    这些“砂糖”粒的前身,是一种包含着“肌动蛋白6”的蛋白液。从这种透明的液体,到这些细小的“砂糖粒”,张明杰实验室的研究人员花费了将近8年时间。而吸引科研人员耗费这么久时间的,其实并不是“肌动蛋白6”与癌症的高相关性,而是这种蛋白质在细胞运行过程中的独特地位。

    在人体细胞中,蛋白质包含着细胞所需的营养,是确保细胞健康、人体正常运转的重要物质。而肌动蛋白就像公交车一样,能够搭载蛋白质,并把它们运到细胞需要的地方。

    不过,这些肌动蛋白可都是“单程车”,并且绝大多数肌动蛋白只能沿着一个方向运动。还好有“肌动蛋白6”进行反向运输,维持了蛋白质在细胞内的循环。“蛋白质的循环利用离不开肌动蛋白的双向运送,而在这个过程中,‘肌动蛋白6’是特别重要的。”张明杰说。

    事实上,从上世纪70年代“肌动蛋白6”第一次被发现以来,这个唯一的“返程车”一直引发着学界的高度兴趣。而一直致力于研究肌动蛋白的张明杰,也率领实验室,从2000年起,加入这一研究当中。

    研究的第一步,当然是要生产大量的“肌动蛋白6”。

    研究人员选择了大肠杆菌。他们把大肠杆菌分为两组,分别将特定的基因片段植入大肠杆菌体内,然后进行培养。很快,大肠杆菌就像一台开动了的机器一样,包含着“肌动蛋白6”的蛋白液开始被源源不断地制造出来。

    在此之前,科学家们已经观测到,“肌动蛋白6”有时候像一个小圆球,有时候又形成二聚物与所运输的“货物”结合在一起,就像长出两条“腿”一样。张明杰猜想,这两条“腿”是为了运载它所背负的蛋白质而生成的。

    这位刚过40岁却头发灰白的学者,逻辑清晰而简单:将背负着蛋白质和没有背负蛋白质的“肌动蛋白6”分别收集起来,并加以分析,如果前者的“肌动蛋白6”组织中包含二聚物,而后者不包括,那么通过简单的推理就能够证明,遇到需要背负的蛋白质后,“肌动蛋白6”会生成两条“腿”,从而将蛋白质运输到另一个地方。

    按照这个思路,研究人员把培养好的两组大肠杆菌培养液分别放入离心机,在“甩”掉上层溶液之后,对获得的菌体进行超声波破碎,很快,他们就得到了两份包含不同状态“肌动蛋白6”的蛋白液。

    相比于前期步骤的顺利进行,接下来的研究却困难重重。研究人员花了三年时间,寻找各种方法,来试着分析蛋白液中“肌动蛋白6”的结构,却总是徒劳无功。

    实验室的墙壁上,被贴上了“少壮不努力,老大徒伤悲”,“明日复明日,明日何其多”的标语。虽然研究人员们也会抽空上网打打游戏,甚至把包装实验器材的纸盒子像搭积木一样垒到房顶,但大多数时间,他们还是不断地做实验、看文献,或者思考实验应当如何进行。

    张明杰也在思考。一次次的实验失败后,他的一个想法渐渐清晰了起来:将蛋白液进行结晶,通过对晶体结构的分析,来判断蛋白组织中是否存在“两条腿”。

    在实验开始三年之后,张明杰实验室终于开始向小“砂糖”进发了。

    从“糖水”到“砂糖”

    刚加入张明杰实验室的时候,余聪对自己的研究充满了信心。

    这个来自中国科技大学的女孩子,毕业后选择在香港科技大学生物化学系继续攻读研究生。而她在实验室里主要参与的研究项目,就是探寻“肌动蛋白6”的运动模式。

    这是2004年9月。实验室已经明确,运用蛋白液的结晶来进行分析,她的首要任务,就是做出这个“小砂糖”来。

    如同蔗糖溶液有可能析出大块的冰糖,也有可能析出小粒的砂糖一样,蛋白液要析出高质量的晶体,一定要具备足够好的状态。“这种好的‘状态’包括,要达到一定浓度,包含的杂质要尽可能少,同时,所有的蛋白分子也要在同一状态下。”余聪说。

    为了让蛋白质达到足够高的质量,中间需要很多步骤,包括运用沉淀、加入化学试剂等方法,来去除杂质,提高蛋白液的纯度。而在这些步骤完成之后,还需要把蛋白液放入核磁共振的仪器中进行检验,看它的质量是否已经符合要求。

    不过,这还不是实验中最复杂的环节。

    与糖水冷却直接形成砂糖不同,蛋白液要生长出蛋白质晶体,需要两千多条特定的条件。包括溶液中包含的各类电解质、盐类,以及溶液的酸碱度、温度等等。而对于研究人员,这些条件都需要一个一个地去尝试。“我们根据别人已有成果中列举的条件,在此基础上增加其他东西进去。”余聪说,“这种方法就像‘扫描’一样,什么条件都不能落下。”

    前前后后,余聪做的实验超过一万次。这工作比她之前预想的要困难得多。初来时的豪情壮志没有了,她甚至一度觉得,研究成果似乎“遥不可及”。

    不过,也就是在这样一点一点的“排查”中,实验竟然开始渐入佳境。慢慢地,在一些条件下,蛋白溶液中开始析出一些微小的晶体。不过,这些晶体实在太小了,还没有办法分析结构。余聪赶忙对这些条件进行优化,很快,新的蛋白溶液中长出的蛋白晶体,长度超过了0.1毫米。

    虽然这样的大小,比起“砂糖粒”还算是“迷你型”,但用作研究已经足够了。欣喜万分的余聪知道,接下来的任务,就是要深入“砂糖”内部,去看看它的结构了。

    透视“砂糖”内部

    在实验最艰难的时候,每天夜里两三点,从实验室独自走在回家的路上,满心沮丧的余聪都会给自己的男朋友打电话。这位同样是生物专业的博士研究生,除了给她一些专业的建议,也半开玩笑地劝慰余聪:“做不好我们就结婚吧。”

    2006年春天,余聪利用复活节的假期回到内地,和男友魏志毅领了结婚证。

    接下来的一段时间,两人的生活并没有太多变化。魏志毅远赴美国工作,余聪继续在实验室里培养“小砂糖”。直到实验取得重大进展,生成了足够大小的蛋白晶体,需要用X光进行分析的时候,张明杰想到了主要研究这一领域的魏志毅。

    很快,这位实验室的“家属”就被拉入了伙,第一批蛋白晶体也被送到了X光设施下。

    这种对蛋白质晶体进行的X光分析与我们日常照的身体透视并没有太大相同,相反,倒是更加类似于中学课本上的“棱镜”实验。通过让X光照过蛋白晶体,并对其所形成的衍射点进行分析,实验室的研究人员对产生的数据进行了计算,很快就判定,这种由背负着蛋白质的“肌动蛋白6”所形成的晶体,内部包含二聚结构。

    而对于“空仓”状态的“肌动蛋白6”,研究人员并没有对它的蛋白液进行结晶,而是直接通过另一位博士生冯巍所擅长的核磁共振分析了它的结构,并且判定,其中并不包含二聚结构。

    这与张明杰之前的判断完全吻合:在背负蛋白质的帮助下,“肌动蛋白6”生成了两条“腿”,以完成自身的运输功能。

    实验室的同学们开心极了。“普通人看到这种结构没什么想法,但我们知道它的意义,它解决了很重要的问题。”余聪说。在接下来的周末,整个实验室的成员们与张明杰一起,去广东南沙“大吃大玩了一次”。

    2008年11月,实验室最终完成了“肌动蛋白6”二聚体的结构解析,他们用一个月的时间把数据整合起来,并写成了论文。在2009年2月,将论文投给了《细胞》杂志。事实上,论文发表后,很多实验室也已经开始以此为依据,展开进一步研究了。

    关于这项研究的意义,余聪说,这是一个很基础的研究,它“描述了肌动蛋白一种新的运输模式,也更新了科学界一些最基本的理念”。

    更重要的是,它还为一些疾病的治疗提供了很大的可能性。针对“肌动蛋白6”出现功能障碍引发的细胞突变,研究人员猜测,可能是由于它无法与需要运输的蛋白质结合,或者结合后无法生成两条“腿”而造成的。这就为细胞突变引发的疾病,包括先天性耳聋、眼盲和部分癌症的治疗找到了一条新的方向。

    而最近的好消息是,对于耳聋症状的研究,实验室已经取得了很大进展。“问题搞清楚了,耳聋的人便有机会完全恢复听力!”张明杰表示。

    他期待着,这一粒粒又小又不起眼儿的“砂糖”,会带给人类更好的消息。

    

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