基因小猪肩负科学使命

    邓绍平

    英国“人心猪”可能在两年内面世老卡供图

    科学现场

    在距离成都55公里的一幢普通小楼里，人们正为迎接一批特殊的客人作准备。

    除了建造一个无菌恒温的实验室，还要精心准备各种大餐，食材包括无公害的有机蔬菜、经过质量体系认证的五谷杂粮甚至于产自美国的维生素片。

    所谓的客人其实是一群猪。从外表上看，这群皮肤粉嫩、耳朵外翘的小家伙，除了比其他同类身材“苗条一些”，实在没有什么特别。

    不过，这些来自美国哈佛大学附属马萨诸塞州总医院（MGH）的小猪，肩负着一项艰巨的科学使命——有可能在未来为人类的移植手术提供心、肝、肾等各种“救命的脏器”。

    如今，中国也将在这个领域与美国同时起跑。3个月之内，将有两公和两母一共4头MGH微型猪跨越太平洋，来到四川省医学科学院四川省人民医院实验动物研究所。这也许是可能引起“世界医学革命”的基因工程猪，第一次离开哈佛大学的实验台。

    小猪就像流水线上诞生的汽车，所有的零件都一样

    在动物研究所里，一切为迎接小猪的准备都显得小心翼翼。

    为了使它们的器官体积适合人类，MGH微型猪的体形，被控制在体长150厘米左右、体重100千克上下。它们的食物都是经过科学配方的“哈佛口粮”。

    “它们要背着‘哈佛口粮’上飞机，适应一段时间再换上‘成都口粮’。”医院的副院长邓绍平幽默地解释。

    他曾经是哈佛大学异种移植研究小组的重要成员。哈佛校方声称，基于邓绍平对这一项目近20年研究作出的特殊贡献，哈佛大学决定与四川省医学科学院四川省人民医院长期合作，并在该院建立世界唯一的第二代基因工程猪异种器官移植基地。

    第一代基因工程猪由MGH移植生物学研究中心主任戴维·萨克斯培育成功。上世纪90年代初，当科学家们决定将科幻小说中用动物器官为人类治疗的情节带入现实时，萨克斯选用了两种小型猪进行交配。

    在此之前，猴子、狒狒等灵长类动物是异种移植的首选，因为它们的生理构造与人类更接近。1984年，在美国南加利福尼亚州，医生们首次将狒狒的心脏移植给一名刚刚出世的婴儿。8年之后，同样在美国，一名因患乙型肝炎而肝坏死的中年男人，被赋予了一个狒狒的肝脏。

    但这两起手术并不成功。接受心脏移植的婴儿，在手术后20天死去。“换肝”的中年男人开始还能吃流质食物、刮胡子，甚至下地走路。但他的幸运也仅仅到此为止。两个月后，他因血液感染开始发高烧，最终死于手术后的第70天。

    异种移植并不只是因为手术失败而受人质疑。伦理学界认为“将这么高等、健康的动物处死，仅仅是为了救人”并不道德，并最终禁止了这种行为。

    于是，猪成了科学家的选择。“它们的解剖学结构与人类相似。”邓绍平解释。

    此后，萨克斯又在一窝拥有亲密血缘关系的仔猪中找到一对，使其交配。此后的每头MGH微型猪，都是近亲交配的产物。

    经过每一代的筛选，那些最健康的猪活了下来。如今，已经繁衍至20多代的500多头微型猪，拥有了完全相同的基因，“就好像同卵双胞胎一样”。

    这些“纯种”小猪，就像流水线上诞生的汽车，“所有的零件都是一样的”。接下来，科学家们需要针对这种“汽车”，设置统一的“安全气囊”，它们将保护接受器官移植的病人，使其对由微型猪提供的器官具有免疫耐受性。

    如果没有这项安全措施，病人会产生超急性排斥，以至于整个凝血系统都会被迅速激活，几分钟后刚刚被移植的器官就会迅速坏死。

    目前，大批异种移植研究者都为制作“安全气囊”而奋斗。在萨克斯的实验室里，第一代基因工程猪还在胚胎时就被植入了一段人类基因，这段被称作人类补体调控蛋白（HumanDAF）的基因可以调控人体细胞的“攻击系统”——补体系统，从而不会在猪的细胞膜上形成攻击复合物，破坏移植器官。

    仅有这样的保护性基因并不够。2005年，第二代基因工程猪诞生。这一次，微型猪“被敲掉了糖蛋白”，因为这种物质会刺激人的天然抗体，从而危及生命。

    技术上如此成功的移植手术，不得不受制于极其有限的捐献器官源

    眼下，医生们还难以预测，微型猪的器官何时用于人体。目前，他们只能针对猴子和狒狒进行实验。一则仅供参考的好消息是，一头失去了两个肾脏的狒狒，从MGH微型猪那里获得了一个新的肾脏，它活过了150天。

    萨克斯已经在这项研究上，耗去了超过20年的时间，这并不是他第一次捕捉到成功的影子。“最好的预期是，猪给人类提供的器官，只会产生如同一个人为另一个人提供器官的那种排斥反应。”他说。

    漫长的研究，只是为了解决被称作“外科医学之巅”的移植手术中显而易见的尴尬。“技术上如此成功的移植手术，却不得不受制于极其有限的捐献器官源。”萨克斯说。

    四川省医学科学院四川省人民医院器官移植中心主任杨洪吉，曾在加拿大伦敦健康医学中心任器官移植外科医师。他感慨于国外频繁、丰富的器官捐献宣传。在那里，当人们去考取驾照时，办理手续的工作人员都会问一句，“如果不幸车祸身亡，你愿意捐出自己的器官吗？”

    “人们常常在领到驾照时，又领到了一张器官捐献卡。”这位医生笑着说，“这是一种很有效的宣传手法。”

    在芬兰，一项有关器官捐献的法律也于今年8月1日生效。根据这一法律，只要脑死亡者生前并未明确表示反对，死后将自动捐献其身体器官。

    这或许可以迅速、有效地帮助芬兰的病人。现在，这个国家有400多人在等候做心脏、肝脏或肾脏移植手术，其中每年有5%%~10%%的病人因无法及时进行手术而死亡。

    同样一组数字或许可以说明中国的窘境。仅仅在四川省医院，排队等待接受肾脏移植的就有300多人。极其稀少的器官源背后，是庞大而饱受折磨的病人群体。一项7月17日公布的统计数据称，我国每年有100万人需要肾脏移植；每年有30万终末期肝病患者需要肝脏移植，而其中仅有大约1%%的患者能够获得器官移植的机会。

    在极长的等候名单上，有很多名字在漫长的等待过程中被悄然划去。杨洪吉和他的团队，有时需要花两年的时间，才能为病人找到合适的器官。“但当我们打电话过去时，才发现病人已经去世了”。

    在中国，捐献者何时被鉴定为脑死亡还是个未知数。中国医生更愿意用心跳、呼吸等生命体征来定义死亡，这往往错过了获得器官的有效时间。心脏和肺在几分钟之内就会因缺氧死掉，即便“坚持时间相当长”的肾脏，也很难在心跳和血液循环停止后存活超过半个小时。

    “如果异种移植成功，这些问题都有可能得到解决。”萨克斯显得很有信心，“我们有足够的时间挑选合适的器官，也可以挑选病人身体状况最好的时间作为手术时间。”

    也许，正因如此，生活着基因工程猪的实验室，被称作“器官农场”。就连成功实施第一例肝脏移植手术的美国医生史塔哲都充满激情地预测，“到了21世纪，异种移植将遍布全世界的实验室。”

    我们等待的只有最后一步，那就是成功

    并不是所有人都像这位“世界移植鼻祖”那么乐观。

    早在1996年，英国政府就通过法律，规定不得将动物的心脏移植到人体内，以防动物体内诸如猪逆转录酶病毒等病毒，通过器官移植传播给人。第二年年初，英国政府又发表了一份关于猪心脏移植的报告，称猪心脏移植到人体内，可能产生的基因变异遗传将是长久、隐蔽的，“届时，人类基因将面目全非”！

    这也是一直困扰异种移植学者的问题。邓绍平指出，包括人类在内的任何动物都带有病原菌和病毒，“通过无菌饲养的方式可以降低病毒的数量”。这就意味着，在猪妈妈怀孕末期，为了保证孩子们不在“污染的环境中长大”，医生要为其进行剖腹产手术，从一个无菌的环境中接生猪宝宝，“还要像带小孩一样，用奶瓶把它们喂大”。

    但面对内源性病毒，科学家就束手无策了。那是生物体内演化了上万亿年的病毒，巧妙地隐藏在基因组里，“我们找不到，更没法消除”。

    但研究者们并不认为异种移植因此就前景黯淡。瑞典的医生曾经把猪的胰岛细胞移植到一批病人体内，用于治疗糖尿病，在十几年的跟踪回访中，并没有发现病人遭到猪体内病毒感染的情况。

    “不能因为理论上潜在的危害性，就放弃救人救命的目标。”邓绍平严肃地说。为了建造这个基地，四川省医学科学院四川省人民医院投入了1500万元的资金。他们表示，将和美国的科学家们“站在相同的起点上，为人类创造可移植的器官”。

    “尽管与同种异体移植相比，异种移植暂时并不那么成功。但因为没有合适的器官用来移植，每年有成千上万的人死去，从这个角度看，这项研究不可缺少。”美国斯坦福大学对异种移植给出了这样的评价。按照美国食品和药品管理局的标准，如果在灵长类动物实验中,获得猪肾脏的猴子能健康成功活过1年，这项技术就可以走上真正的手术台。

    “我们等待的只有最后一步，那就是成功。”一个研究者说。