艾滋病疫苗研究：黑暗中放枪

    传说中，唐代神探狄仁杰追捕的犯罪分子包括擅长易容的大内高手、深藏不露的天子近臣，甚至来自异国他乡的怪兽；相比之下，清华大学张林琦的对手虽然小得多，但更加难缠。

    他也会易容，作案后迅速改变身份，还擅长潜伏，悄无声息地隐藏。虽然从30多年前就被国际社会“通缉”，他依然逍遥法外地侵袭了3500多万人。他就是人体免疫缺陷病毒（HIV），即艾滋病病毒。

    作为清华大学艾滋病综合研究中心常务副主任，张林琦已经和这个对手交锋了20多年。“做艾滋病疫苗研发的人，需要有一颗强大的心脏！”他对中国青年报记者感叹，“随时做好失败的准备。”

    作为预防疾病最重要有效的手段，全球科学家从2009年开始，陆续研发了70多种针对艾滋病的疫苗，但只有3种进入到临床人体实验，还没有一种疫苗被宣布有效。最近，张林琦所在的团队公布了一种新型疫苗策略，并在以中国猕猴为模型的动物实验中取得成功。媒体纷纷把这项发表于权威学术期刊《病毒学》的研究，称为“中国科研新成果有望阻断艾滋病性传播 ”。

    但张林琦深知对手的狡猾。在接受中国青年报记者采访时，他谨慎地表示：“谁也说不清楚哪种疫苗策略能真正最后成功。我们都是在各自科学判断的前提下，带着信念和执着往前走。”

    “金三角”打一场阻击艾滋病病毒的配合战

    多年来，科学家一直试图攻克这个显微镜下长满触角的小家伙。1983年，两位法国科学家分离出艾滋病病毒，曾天真地希望随后就能防止艾滋病在全球的蔓延。但是直到现在，有关艾滋病疫苗的研究遭遇了“一连串失败”。

    “过去20多年的历史证明，研究艾滋病疫苗单靠个人的能力是不够的，甚至靠个别国家都是不够的。面对这个世界性难题，需要大团队甚至跨国的团队合作。”中国科学院广州生物医药与健康研究院院长陈凌指出。

    2008年，他和张林琦，联合香港大学李嘉诚医学院艾滋病研究所的陈志伟教授，打起了这场阻击艾滋病的配合战。这个组合被陈凌戏称为“金三角”。

    一个月前，这三个身处不同地方的科学家，在深圳举办的一场会议上重聚。在自助晚宴上，沉浸在学术氛围里的“金三角”兴奋得连美味的三文鱼都顾不上吃，随便拿了点饭菜就坐下来开始了热烈的讨论。

    这一团队最新研发的疫苗策略，取得了阶段性成果。接受过疫苗免疫之后，被注入高剂量艾滋病病毒的实验猴子们体内的病毒都受到了有效的抑制，在一只编号为031137的实验猴子体内甚至完全检测不出艾滋病病毒。

    不同于传统疫苗直接注射到血液，张林琦等人采取了通过鼻腔粘膜滴入的方式给药。据统计，2013年1～9月，我国新发现（发现报告）艾滋病病毒感染者、病人中89.9%是通过性传播。当性传播逐渐成为主要传播途径，生殖道粘膜成为了艾滋病病毒进入人体的第一道防线。

    相当于安装了一把精密的防盗锁，病毒通过粘膜的屏障进入血液的过程需要时间，而传统疫苗在血液里起效，错过了阻断病毒进入和复制的先机。

    这一免疫策略的优势可不仅仅是加把锁那么简单。作为这场阻击战的参谋长，张林琦部署作战计划，建立后方支援；两位陈老师则像身怀绝技的干将，陈志伟的秘密武器是改良型痘苗病毒天坛株（MVTT）粘膜载体疫苗，陈凌的绝活是一种名叫5型腺病毒载体疫苗（Ad5）。

    这两种读上去拗口的疫苗，其实是运载火箭。

    从1996年读博士时，陈志伟就开始对“火箭一号”——痘病毒载体进行研究了。这位戴着眼镜、语速平缓却目光犀利的科学家当时加入位于纽约的洛克菲勒大学艾伦·戴蒙德艾滋病研究中心，师从艾滋病鸡尾酒疗法的发明者何大一。

    他告诉中国青年报记者，人体要想对艾滋病病毒产生抗体，首先得让免疫系统“看”到病毒。因此，他使用“火箭一号”装载病毒“火药”，从粘膜“射进”人体后，释放出来的“火药”就会在人体内“炸”出一系列免疫反应。

    “火箭一号”可谓出身名门：痘苗病毒天坛株做为天花疫苗在中国被广泛使用，安全性很有保障；它还会复制出同搭载的病毒蛋白一模一样的蛋白，相当于发射一枚连环炮，让免疫系统对病毒建立一个最为深刻和正确的“第一印象”，并随之产生大量抗体。

    “火箭二号”——腺病毒载体是陈凌的专长，它能与“火箭一号”合作，让免疫系统开出一块专门应对艾滋病病毒子弹的阵地。陈凌曾以首席科学家身份在世界知名医药公司——美国默克生物制药组织艾滋病疫苗研究，并在全球第一个把疫苗发展到猴子试验阶段。

    我有时挺佩服艾滋病病毒，这么长时间以来它都有本事逃脱

    虽然有了明确的设计思路，但距离艾滋病疫苗的产生，还有很长一段距离。首先就是如何减少炮弹外壳的破坏力，并把火药装进炮弹里面去，用专业术语来说，就是如何减弱载体病毒本身的毒性，以及把艾滋病病毒的膜蛋白基因装进载体病毒里。

    对于这两位一高一矮，一胖一瘦的陈教授来说，改良武器意味着无数次的试验和失败。如今应用在猕猴身上有所成效的两款疫苗载体，已经花费了他们十多年的时间。

    “去掉载体上的毒力基因，首先把要丢掉的部分‘挖’掉，还得证明去掉了这部分后，载体的蛋白结构没有发生改变。”和他们保持密切联系的张林琦深知其中的困难。“分子水平的实验当中，唯一肉眼可见的就是人为标记后溶液里的点点绿色荧光。”

    一个周末的下午，在张林琦位于清华的实验室，博士生们在试管里滴入化学试剂，将艾滋病病人血液样本里的遗传物质萃取出来，桌子上摆着实验用的瓶瓶罐罐，房间里偶尔传来离心机的轰鸣和计时器的滴滴声。

    他们每天都要在这里进行基础实验操作，整个房间的空气里飘散着许多人眼看不到的艾滋病病毒质粒。因此有些实验必须到有紫外线的细胞间去做，以免受到污染。空气、湿度、操作手法，每个细节都可能成为实验失败的因素。

    科研的道路举步维艰，现实又带来沉重一击。来自默克公司及美国国家卫生研究院的实验数据称，“炮弹二号”遇到了麻烦。“所以我们目前的工作重点在于探索其它型的腺病毒载体，或者对原有的腺病毒载体再进行改进。”见惯了失败的陈凌很淡定。

    在这场旷日持久的战斗中，科学家甚至对艾滋病病毒产生了一种棋逢对手的感觉。“我有的时候挺佩服艾滋病病毒，这么长时间以来它都有本事逃脱。”在一次采访中，张林琦由衷地感慨。

    接受失败几乎成了艾滋疫苗研发者们的必修课。尽管粘膜免疫疫苗在猕猴身上显示了非常不错的效果，这个团队还在进行至少四项其他艾滋疫苗试验。

    为了围追堵截这个狡猾的敌人，每一支团队都有自己的作战计划

    “现在全世界都没有人知道，哪条路能够走得通。所以，要在合理的判断下进行各种尝试。”善于打比方的张林琦说，“就像在黑暗中放枪。”

    人们正渐渐找到科学方法照亮这团未知的黑暗。张林琦的实验室和清华结构生物学教授王新全的实验室合作。他们试图通过分析抗体和膜蛋白的结构，寻找有用的抗体与病毒膜蛋白的结合方式，从而找到重要的结合位点，以增加疫苗的针对性。

    “我们也跟做B细胞免疫的科学家合作，通过B细胞免疫，通过基础免疫看看能不能找到突破口。更好地进行疫苗研发。”中心助理研究员史宣玲介绍。

    事实上，跟这个中心保持合作的实验室共有10个。为了围追堵截这个狡猾的敌人，每支团队都有自己的作战计划，多方向配合作战。

    艾滋疫苗研发这项享有国家十一五和十二五两项重大专项资金支持的项目，从2007年开始已经进入到第7个年头，现在张林琦实验室里的博士生们已经全部换了新面孔，当年参与研发的学生都毕业离开了。

    “艾滋病疫苗研究近两年进展非常之快，像金苏现在所做的课题，之前那批博士生们已经不懂了。”张林琦说。

    金苏正在做一项前所未有的研究，她通过酵母展示系统，试图细致地展示出人体免疫系统与艾滋病病毒殊死搏斗的过程，并由此找到艾滋病病毒的“心脏”。

    她的课题已经取得了一些进展。一旦成功，艾滋病疫苗将能为人体免疫反应赢得时间，在病毒完成变异前将其一击毙命。

    “研究艾滋病疫苗不仅仅是发现疫苗，更重要的是在研发过程中，对人体免疫、病毒感染等机制的重新认识。有时，会带给人们很多治疗其他疾病的思路和灵感。比如，利用治疗艾滋病的鸡尾酒疗法医治肝病。”张林琦表示。

    目前世界上，唯一宣布成功的艾滋疫苗是由泰国公共卫生部、美国陆军与美国国家过敏症及传染病研究所合作完成的，但在一万个高危人群中实验的结果显示，只有31%的人受到了保护。这一数据虽然有科学上的意义，作为疫苗却依旧算失败的。

    “到2015年年底应该有希望进入临床一期，进行人体实验。”张林琦对他们这支疫苗的前景很有信心。清华方面已经构建好了一套针对中国艾滋病病毒株的免疫评估系统，准备在临床实验中启用。张林琦对中国青年报记者说：“对中国的艾滋病疫苗，我们有理由保持谨慎的乐观。”