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2017年08月09日 星期三
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科学现场

咔嚓咔嚓,剪碎遗传病的诅咒

中国青年报·中青在线记者 郭路瑶  来源:中国青年报  ( 2017年08月09日   11 版)

    在马拉开波湖畔,南希·韦克斯勒抱起一个患有亨廷顿舞蹈症的孩子

    南希·韦克斯勒展开基因地图

    美国遗传学家南希·韦克斯勒,一生都在和“魔鬼”做斗争。魔鬼已杀死她的外祖父、母亲及3个舅舅,有一天可能也会找上她,先控制她的身体,再夺去她的意识:让她的全身肌肉不规律地抽动,逐渐不能走路、说话、思考,甚至产生幻觉,直至死亡。

    这个魔鬼被称为“亨廷顿舞蹈症”。经过长达14年的研究,韦克斯勒终于找到这种遗传病的致病基因所在,它位于人类第4号染色体的短臂上。但她还未找到治愈方法,对许多患病家族来说,这个不断传递的基因,就像一个难以打破的命运诅咒。

    如今,基因编辑技术终于有望破除诅咒。不久前,美中韩科学家利用CRISPR“基因剪刀”,修正了人类胚胎中一种和遗传性心脏病有关的变异。这是科学家第一次安全编辑人类早期胚胎DNA。

    研究人员称,实验使用的胚胎,不会被植入人类子宫,这一进展仍然引发了争议。有学者认为,这一技术具有巨大应用前景,未来可对付亨廷顿舞蹈症等1万多种单基因遗传病。也有学者警示,编辑生殖细胞基因并致人类怀孕,是绝对不可逾越的“红线”。

    在韦克斯勒看来,对于遗传病患者及其后代,CRISPR基因剪刀或将成为诅咒终结者。

    被人类发现前,基因剪刀已经存在了亿万年

    “这有点像‘个人一小步,人类一大步’的时刻。”得知这项实验成功后,生物化学家詹妮弗·杜德纳在一封电子邮件中写道。

    她是CRISPR基因剪刀的发现者之一。2012年,她在《科学》杂志发表相关论文时就料到,这项技术势必掀起研究热潮。然而这股浪潮之猛,远超她的想象,至今丝毫没有减退的迹象。

    寻求建议和合作的邮件,塞满了她的邮箱。每天,都有关于CRISPR的论文发表。修改植物基因、改变蝴蝶翅膀的模样、建立人类疾病的大鼠研究模型……CRISPR的应用遍地开花。不出两年,这把剪刀就用到了人类胚胎上。3位中国科学家先后实施实验,尝试编辑人类早期胚胎中的致病基因。

    这把基因剪刀的发现完全是偶然。

    CRISPR,读起来和英文单词“保鲜盒”一样,发音带着一点清新的味道。但它的学术全称相当古怪——“成簇的规律间隔的短回文重复序列”。这个绕口的名称,似乎也暗示着,它不是人类特意创造出的。

    在被人类发现前,CRISPR早已在自然界存在了亿万年,是一些细菌基因组上的DNA重复结构。研究者原本以为,它们不过像人类的阑尾一样多余。随着研究深入,科学家逐渐发现,夹在这些重复序列中的奇怪片段,竟是一张张“快照”,记录着曾经侵犯过它们的病毒遗传信息。一旦发现特定病毒再犯,细菌体内来回巡逻的蛋白质“哨兵”,能快速将病毒的DNA切割成片段。

    没想到,最古老的细菌免疫系统,转身变成了人类最前卫的基因剪刀。2012年,杜德纳和合作者卡朋特首先提出,由于CRISPR系统特有的DNA切割功能,它可以作为新一代的基因编辑工具,人类完全可以对这个系统进行“编程”。删改指定的DNA序列,就像电脑编辑文字一样。

    基因剪刀的发现,也意味着,对那些魔鬼般的致病基因,人类或许可以干净利落地切下,然后组装上正常的健康基因。

    在世界上许多地方,人们仍被遗传病的诅咒笼罩着。委内瑞拉马拉开波湖边的一个小村庄,有着世界上最高的亨廷顿舞蹈症发病率。那儿的湖水像天空一样湛蓝,但患者的脸却因疼痛而扭曲,腿萎缩得像树枝一样纤细。

    几年前,韦克斯勒回访这个她曾深入研究的村庄,遇见了40岁的西罗。他是一位父亲,也曾是一个优雅的鼓手,一个健壮的渔民。但疾病逐渐摧毁了他,他的身体不受控制地扭动着,他14个孩子中的10个,被诊断为亨廷顿舞蹈症。因为一个世代相传的基因,他们的命运,在出生之前就已注定。

    改造基因,似乎成了解除咒语的唯一办法。

    新一代基因剪刀,必须更精细,更安全

    早在1963年,DNA双螺旋结构才被发现10年,便有诺贝尔奖得主大胆预言,基因治疗手段的出现,“只是时间问题”。

    1990年9月14日,这一预言第一次成为现实。医生“用颤抖的双手打开阀门”,将白细胞重新输回一个14岁女孩体内。这位长期被各种细菌感染折磨的小病人,患有重症联合免疫缺陷病,由于遗传突变,她的免疫系统几乎完全失灵。然而,她的白细胞在接受基因改造后,几乎恢复了正常功能。

    主治医生安德森在才创刊的《人类基因治疗》杂志上发表了一篇文章。标题就一个词——“开端”。

    “人类从此开始挥舞上帝的手术刀,修改自身的遗传信息,对抗亿万年进化留给自己的病痛折磨。”在《基因编辑简史:上帝的手术刀》一书中,浙江大学生命科学研究院教授王立铭写道。

    不过,人类当时挥舞的这把手术刀,还没那么好用。它利用失活病毒侵染人类细胞,将DNA片段送入细胞内,但只能简单地插入序列,不能删除或替换。对亨廷顿舞蹈症及许多其他遗传病,这一方法并不奏效。

    更重要的是,这些病毒的安全性也很难保证。

    1999年,一个名叫杰西的美国年轻人,在基因治疗临床试验中不幸去世。这个患有罕见代谢遗传病的高中毕业生,义无反顾地接受了试验,但最终因病毒引起的强烈免疫反应死亡。

    此后,更糟的消息传来,一项基因治疗手段,竟导致5个儿童患上了白血病。问题同样出在不听话的病毒上,它们将外源基因插在了人类基因组的关键区域,诱发了白血病。

    不听话的病毒,逐渐让人类失望。上世纪90年代,超过500项基因治疗临床试验展开,但没有一项推进到大规模临床试验阶段。人类不得不继续研发新一代基因剪刀,它应当更精细,更安全。

    新武器被称为基因编辑技术。王立铭解释,它起码得有“三件套”——GPS、剪刀和针线,不仅能精确地找到手术部位,还能细致地剪切缝补。

    在发现CRISPR前,科学家已研发出两款基因编辑工具,但它们相当笨重,操作流程极其繁琐。源自细菌体内的CRISPR,堪称“蝇量级选手”,不仅大幅减少了基因编辑的工作量,而且操作简易,极大降低了基因编辑的门槛。

    这把新型基因剪刀,已被用来对付韦克斯勒渴望打败的魔鬼。

    不久前,科学家用患有亨廷顿舞蹈症的小鼠做了实验。研究人员利用CRISPR,矫正了它们脑细胞中的致病基因。“奇迹”没有发生,这些小鼠未能恢复到健康水平,但运动能力得到了一定改善。

    这远远不足以破除诅咒。即便亨廷顿舞蹈症患者能被成功治愈,他们的后代仍有50%的概率遗传致病基因,重蹈他们的命运。

    对生殖细胞的基因改造,似乎才是终点。然而,它激起了伦理争议。

    闸门打开,要避免基因多样性遭到破坏

    在CRISPR基因剪刀刚被发现的头两年里,杜德纳不太愿意讨论伦理问题。

    “这离我们太遥远了,现有科学研究还没到那一步。”这位生物化学家抱怨。

    CRISPR技术本身还存在尚未完全攻克的难题,比如“脱靶效应”。这把大自然赋予的基因剪刀,有时并不能精准识别目标DNA序列,给基因编辑的安全性带来威胁。

    但随着CRISPR快速应用到各个领域,杜德纳开始辗转难眠。“人类将试验改造精子、卵细胞或胚胎基因,试图创造可遗传的改变,这似乎注定不可避免。”

    最近针对人类胚胎基因的改造实验,更是成功降低了脱靶效应。

    就在今年年初,对改造生殖细胞,美国国家科学院也首次松了口,发布了《人类基因组编辑:科学、伦理和管理》报告,建议在严格的监管和风险评估下,基因编辑技术可用来改造人类生殖细胞和胚胎,但仅限于治疗先天遗传疾病。

    许多人担忧,闸门如果进一步打开,会不会有人想设计“完美宝宝”。

    在不少科幻小说中,一个阶级彻底固化的社会将因此成型。有钱人可以任意改造后代基因,让孩子成为智力“超人”,底层人向上流动的通道将被锁死。

    但在现实中,“完美宝宝”还太遥远。身高、相貌、智力等特征,由许多基因共同控制,科学家尚未完全掌握。目前,基因剪刀最可能影响的,是那些由单基因控制的遗传疾病。

    更多科学家忧虑,基因多样性会遭到破坏。

    有些致病基因看起来“很坏”,但在特定地区和时期,却能让整个人类物种免遭毁灭。比如肿囊性纤维化是一种隐性单基因遗传病,能导致各个器官水肿,甚至危及生命。但仅从父亲或母亲那里遗传了一个基因拷贝的人,不仅不会发病,反而可能对霍乱、痢疾和肺结核拥有额外的抵抗力。镰刀型贫血症基因的杂合子,也天然能够抵抗疟疾。

    杜德纳深知这些风险。但另一方面,每天都有被遗传病困扰的人向她求助。有一封邮件令杜德纳印象深刻,一个26岁的女孩询问,是否应切除双乳及卵巢,因为她携带了BRCA1基因突变,有60%的概率患上乳腺癌。但即便她没有发病,倘若她选择生育,她的致病基因仍可能遗传下去。

    如果没有基因剪刀,对于这些人而言,生命就像一场赌局。

    比如韦克斯勒。在收集了4000份患者血样后,她终于找到了亨廷顿舞蹈症的致病基因,并研发出容易操作的疾病检测方法。然而,她自己从未做过测试。这位专门研究基因的遗传学家说:“有时候,生活在模棱两可的不确定性中,反而好一点。”

    她永远无法忘记那天,父亲在餐桌上告诉她和妹妹,母亲突然发病了,她们也有50%的几率患病。之后的岁月里,常去博物馆、爱听古典音乐的母亲,终日躺在铺满羊毛的病床上。因为她不住地颤抖,身上伤得青一块紫一块。直到她去世后,韦克斯勒才觉得,那个熟悉的母亲回来了——至少她不再发抖了。

    在可预期的未来,有效控制风险后,基因编辑也许能帮助不少遗传病家族打破诅咒。但很可惜,正是因为了解与理性,72岁的韦克斯勒一生未做母亲。

中国青年报·中青在线记者 郭路瑶 来源:中国青年报

2017年08月09日 11 版

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