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煮熟的鸡蛋可以“返生”？可以解读与操纵梦境？能够研发出活体透明动物？这些脑洞大开的设想，都来自上海交通大学医学院附属瑞金医院（以下简称“瑞金医院”）“天马行空”原创探索专项基金项目。
这是该院专门为青年医生设立的基础研究探索基金，由他们自发结合组成科研团队、自由申报课题，瑞金医院将连续5年提供每年500万元的科研经费。“希望通过这种方式，能够极大地激发年轻人的创新活力，让他们真正变成创新的主体。”中国工程院院士、瑞金医院院长宁光对中青报·中青网记者说。
党的二十届三中全会审议通过的《中共中央关于进一步全面深化改革、推进中国式现代化的决定》提到：“鼓励有条件的地方、企业、社会组织、个人支持基础研究，支持基础研究选题多样化，鼓励开展高风险、高价值基础研究”“完善青年创新人才发现、选拔、培养机制，更好保障青年科技人员待遇”……
“我们的‘天马行空’基金就是对这一要求的先行探索。”瑞金医院副院长沈柏用表示，设立该基金的初衷，就是希望在该院开辟一片科研“特区”，以项目的形式积极引导和激励本院人员投身原创性探索研究工作，“英雄不论出处，不论来自什么岗位、有什么科研背景和成就，都可以参与进来”。
目前，这个成立还不到1年的基金，在调动青年医生从事原创研究积极性方面已初见成效。
别让颠覆性创新被扼杀在摇篮里
宁光认为，当前医学领域还存在大量“未被满足的需要”，医生在临床一线能感知到最迫切的医疗需求，应当成为医学产业创新的源头。
“换句话讲，我们的医疗技术如果要涌现一些‘从0到1’的创新，应该发生在医院和医生中，而‘从1到100’的规模化推广应用，应该在企业等其他创新主体中发生。”他说。
2024年1月18日是个特殊的日子。这一天，“天马行空”原创探索基金项目首轮评审在瑞金医院科技楼举行，参会的相关基础和临床科研人员超过100人。
“我们后续收到200多个报名申请，大家的热情和积极性远超我们的想象。”沈柏用说，这个基金还具有另外一个非常重要的意义，就是作为国家和市级等层面科研基金的“补充”。
“目前我国现有的很多科研基金都明确要求申报的课题具有一定的科研成果和可行性，申报人拥有较深厚、成熟的科研背景，并有论文、实验数据等作为支撑。”沈柏用认为，“创新性”和“可行性”有时候是互相矛盾的，这就导致有的非常超前，甚至有可能对医学领域产生颠覆性创新的想法被扼杀在摇篮里。
“天马行空”基金则是在两者之间尽量取得一个平衡。
比如，瑞金医院上海血液学研究所研究员卢敏的课题“如何让熟鸡蛋返生”，是“天马行空”基金候选资助项目之一。
在多年研究中，他发现，虽然很多疾病的表现症状不同，但其中一个共性原因就是“控制功能的某些蛋白发生变性并失去功能”，比如阿尔茨海默病、癌症、孤独症、糖尿病等。
他以鸡蛋举例说，将鸡蛋煮熟后，鸡蛋里透明的可溶性蛋白就会变性、凝集、沉淀，变成很硬的、不透明的性状，这就代表蛋白“死掉”了。因此，如果能让变性的蛋白复性（指恢复原有性质——编者注），则能恢复蛋白功能，从而达到治疗疾病的目的。
这种探索的意义巨大，但似乎不可能做到。
“目前的疾病治疗方法，基本是让过度活化的疾病相关蛋白功能降低，即抑制蛋白功能。但几乎没有让失去功能的疾病相关蛋白功能恢复的治疗方法，目前还研发不出任何蛋白功能恢复剂。”卢敏说。
他解释说，鸡蛋里面很多蛋白的变性温度在70℃左右，如果把锅加热到70℃，鸡蛋里面的蛋白就会发生变性，逐渐发生凝集、沉淀。但是，如果把鸡蛋的变性温度提高到110℃，那么即使把锅加热到100℃，鸡蛋也不会变性。
巧妙的思路和对科研的坚持，让卢敏有机会参与“天马行空”基金的评选。
“如果我用一个药物能提高蛋白的变性温度，就能让平衡朝复性的动态平衡方向移动，则能减少变性的蛋白，增加复性的蛋白。这是生物化学领域的基本常识，但要在活细胞内实现蛋白复性，并且是用药物靶向实现蛋白复性，则是一个巨大的挑战。”卢敏说。
他们的目标就是希望一个药物进入人体活细胞后，让那个造成疾病的蛋白复性。
“从0到1”必然会历经痛苦和煎熬
自然界有很多透明生物，比如透明的鱼、虾、蛙等，还有在特定时期呈现透明状态的生物，比如原始胚胎期和早期发育阶段的斑马鱼等。通过这些透明的活体动物，可以让细胞中的细微之处都得到精确观察，对细胞内部的动态过程有更深刻了解，极大地加深科学家们对于各种生物系统的认识。
瑞金医院普外科、胰腺疾病研究所研究员符达的课题“活体透明小鼠”研究就是在这一背景下产生的，并且入选了“天马行空”基金候选资助项目。
关节是如何发育的？受伤的组织是如何修复的？癌细胞是怎样繁殖并转移的？符达说：“对活体的透明老鼠，可以借助光学仪器观察得直观而清晰，将可能获得神经生物学、发育生物学、肿瘤生物学等众多生命科学领域革命性的全新研究工具，进而通过机体透明化机制研究，开创‘活体透明生物学’这一全新研究领域和学科，实现‘从0到1’的原创性核心技术突破。”
从2014年开始从事活体透明小鼠的相关研究至今，符达经历了许多质疑和挑战，也向国家或市级的科研项目递交过长达几万字洋洋洒洒的申请报告，但都无疾而终，“原因是没有先例可遵循，缺少实验成果的支撑”。
“从0到1”的研究，某种程度上势必要经历漫长的过程，这个过程对科研人员来说是一种煎熬。
卢敏就有这样的感受。他从2001年开始研究抑癌蛋白，2009年-2015年在牛津大学做博士后期间，就一直在研究“如何让‘死掉’的蛋白‘活’过来”。在离开牛津前几年，他几乎每年都在《细胞》（Cell）、《癌细胞》（Cancer Cell）等顶尖医学期刊发表论文。
2015年选择回国来到瑞金医院后，他的团队十几个人5年多没有发表任何一篇研究论文，这让他承受了巨大的压力。
之所以回国后一直面临“难产”的局面，卢敏表示，主要原因是他转换成全新的、极具挑战性的科研方向，“在国外时，我主要从事疾病发病原因方面的纯基础研究，而回国后则从事疾病的治疗方法和药物研究。”
“回国的前3年，由于有在国外取得的科研成果，申请到了国家的科研经费。但是随着时间的推移，经费也消耗殆尽，实验室面临停摆、揭不开锅的局面。”卢敏回忆起当时“坐冷板凳”的时光，仍然唏嘘不已。
终于，2021年，经过5年多的积累和打磨，卢敏在一次偶然的实验中“加错”了一个实验试剂，意外地将目前科学史上研究最多的蛋白p53在癌细胞里复性并恢复功能了。
这种“偶然性”除了有运气的成分，也存在一定的“必然性”——“严谨的实验系统、正确的科学理解和充足的准备”。
符达的课题也取得新的进展，他们通过一些技术手段，已经实现将小鼠部分皮肤透明化。
他告诉记者，“天马行空”基金最重要的特性是“原创性”，科研的目的从来不是为了获得某个奖项或者荣誉，而是脚踏实地做别人没做过的研究。
“如果只在现有科研成果的基础上进行跟随，那么我们永远不会有大的突破，只是给他人搭建好的房子添砖加瓦，而‘天马行空’则给了我们青年医生更多机会和可能性。”符达说。
“不靠谱”哪怕做成一个都是科学的巨大进步
今年2月底，经过1个多月的调研探索和组织项目申报，“天马行空”原创探索基金项目第二轮评审如期举行，参会人员18人。此次会议由14名申报人进行PPT展示汇报，经现场无记名投票和分数统计，遴选出10项拟资助项目。
为进一步评估“天马行空”基金项目的科学性，瑞金医院科技处仍在组织专家对前期遴选的项目进行评审，并确定最终资助项目清单，后续还将对科研项目的管理流程进行监督。
“这些年轻人天马行空的想法常常让人出乎意料，在忙完自己手头的科研项目之后，他们总是想多作些尝试和突破。”瑞金医院科技处处长崔文国认为，这些看似“不靠谱”的课题，哪怕做成一小步，对于科学界都是一个很大的探索和拓展，可能会对药物筛选、细胞实时监测、组织再生过程、肿瘤转移过程和药物疗效等产生积极影响。
近日，卢敏团队的p53恢复剂已经进入临床试验，并在一名癌症患者体内实现抑癌蛋白功能恢复，大幅降低患者微小残留病灶。
“人体由两万多个蛋白构成，这些蛋白很多都可以发生变性并造成疾病，要对p53以外的蛋白实现靶向复性，未来还有很长的路要走。”卢敏说。从2021年开始，他的团队重新有了高质量的科研产出，逐渐能够申请到经费，并基本摆脱了实验室运转困难的局面。
“在瑞金医院‘天马行空’基金的支持下，我又敢像2015年那样去挑战高风险、长研发周期，但可能有高回报的科研项目了。”在卢敏看来，“天马行空”基金更多的是为了1%的成功率而存在，“可能99%的课题都失败了，但只要有那1%的成功率，对医学界甚至人类来说都是100%的意义”。
“瑞金医院是否还能再出现像王振义、陈竺、陈赛娟那样治愈白血病的创新性科研成果？”宁光在和记者交流时说。
“通过资助这种原创探索的方式，或许还能再现？”记者问。
“不是‘或许’，是‘只有’加强这种支持，才有可能取得原创探索的成功。”宁光笃定地说。
中青报·中青网记者 王一迪
