“T细胞杀手”养成记

    在艾滋病被发现这么多年后，人类似乎有望攻克这一绝症了。3月4日在线发表于《自然》杂志子刊《科学报告》的一篇论文表示，美国天普大学已经在艾滋病治疗上迈出重要一步——他们试验了一种新疗法，挥起“基因剪刀”把人体免疫细胞（T细胞）中的HIV病毒给剪干净。

    治疗的关键就在于T细胞。事实上，在最近一系列令人精神振奋的新成果中，都可以见到T细胞的身影。

    T淋巴细胞是白细胞的一种。作为免疫系统的一部分，它们通常是帮助人体击退病毒和细菌、抵抗传染病的主力军。具有很强细胞毒性的CD8+T细胞更是被叫作“杀伤性”或者“杀手”T细胞，堪称其中的精锐力量。

    “在我们每个人的体内都隐藏着一个连环杀手的大部队，它们的主要功能就是一次又一次地杀戮。”剑桥大学医学院的吉利安·格里菲斯教授解释说。

    近几年，随着基因疗法、合成生物学和细胞生物学等技术的不断成熟，免疫T细胞引发了新的研究浪潮。

    科学家们对这种肉眼看不见的小小免疫卫士寄予厚望。他们希望，经基因改造的T细胞在未来能被用于治疗包括癌症、HIV、免疫缺损和自体免疫失调在内的多种疾病。

    “T细胞就如同‘有生命的’药物”， 研究者基娅拉·博尼尼说，“这真的是一场革命。”

    “我们正站在一场癌症治疗大变革的悬崖边”

    如今，在世界各地，都能看到身着白大褂的科研人员为T细胞忙碌的身影。

    美国天普大学的研究人员发现，使用特定的基因编辑系统，清理掉整合进人类T细胞基因组中的HIV病毒，就能把T细胞“解救”出来，让它们继续发挥抗感染以及肿瘤免疫的作用。　　

    除了像天普大学的研究者那样拿起基因“剪刀”准确地切除束缚住T细胞大展身手的镣铐，还有人思考，如何为T细胞“加强武装”。

    在意大利米兰圣拉斐尔医学研究中心，基娅拉·博尼尼的研究显示，有一种T细胞在被注入病人体内之后存活了14年，这预示着它们有潜力在体内常年“巡逻”，阻止癌症复发，永久治愈癌症的前景可期。

    而在大洋彼岸的中国，中科院上海生命科学研究院的许琛琦和李伯良研究组合作发现，通过调节胆固醇代谢，可以增强T细胞的抗肿瘤反应。该成果已于3月17日在线发表在国际顶尖学术期刊《自然》杂志上。

    最引人注目的还是要数斯坦利·里德尔今年2月在美国科学促进会（AAAS）2016年会上的汇报。

    这是全世界规模最大的科学界盛会之一。透过厚厚的镜片，这位满头银发的科学家向台下的同行和媒体记者们眨了眨眼睛：“这个初期结果在医学史上是前所未有的。”

    在他正在主导的临床试验中，他已经从死神的手里夺回了27条急性淋巴母细胞性白血病（ALL）晚期病人的性命。

    更让人难以忽视的是，这些病人在开始临床治疗之前，全都接受过最先进的大剂量化疗，而后又被证明医治无效，被医生宣判了2～5个月不等的“死期”。

    消息一经宣布，便立刻占据了各大媒体的头条位置。　

    与传统的手术、放疗、化疗等治疗手段不同，这一回，病人所需经受的治疗，不过是被抽取一小管殷红的血液。随后，里德尔带领的研究组成员从中分离出了免疫T细胞。 

    在这个诞生过3位诺贝尔奖得主的美国弗雷德·哈钦森癌症研究中心，研究组的主要工作就是通过一道精密的基因编辑工程，为T细胞装备上先进的武器。

    “从本质上讲，这个过程就是对T细胞重新进行基因编辑，让它们去寻找、识别并摧毁病人的肿瘤细胞。”里德尔介绍说。

    在实验室培养生长一段时间之后，达到数百万之多的“升级版”T细胞就被注入回病人的身体。

    经过长约30分钟的注射，治疗的流程便结束了。驻扎到患者体内的T细胞开始默默地忙碌起来，它们一边进行自我繁殖壮大队伍，一边搜寻和杀灭肿瘤细胞。

    “就是现在，改变癌症患者结局的时候到了”，站在实验室的瓶瓶罐罐前，里德尔目光灼灼地说，“我们正站在一场癌症治疗大变革的悬崖边。”

    “你知道吗？我感觉我脖子里的肿瘤在‘像冰块一样融化’！”

    发现激活T细胞抗肿瘤反应的新方法的成果发表一周以来，上海生命科学研究院许琛琦办公室的电话被“打爆了”。　 

    看到相关报道后，许多癌症患者的家属通过各种途径找到他“求药”。

    他只得一个个向对方解释，目前的工作都还是实验室里的基础研究，并没有到临床阶段，他手头现在还没有“解药”：“研究成果能否转化成药物产品我们也无法预测，这期间过程非常复杂。”

    另一方面，参与里德尔主导的临床试验的病人则亲身体验了一把“T细胞杀手”的威力。

    里德尔还清楚地记得，在对一名非霍奇金淋巴瘤患者注射了“单次剂量”短短5天后，他就接到了照顾该病人的肿瘤医师打来的电话。

    那个原本脖子上堵着“几磅重”的淋巴肿瘤的男人，无比欣喜地对自己的医生说：“你知道吗？我感觉我脖子里的肿瘤在‘像冰块一样融化’！”

    通过高分辨率三维延时影像技术，剑桥大学医学院的吉利安·格里菲斯教授观测到，当杀手T细胞发现一个癌细胞时，细胞膜表面突起的“触手”就会迅速摸索对方的表面，查找能够证明它是否为外来入侵者的身份证据。

    一旦确认，杀手T细胞就不会留下活口。

    它一边紧紧地贴住癌细胞，一边伸出被称为“微管”的特殊管道，刺穿癌细胞表面，向它注入足以“致命”的细胞毒素。癌细胞被送上西天，T细胞便马不停蹄地继续寻找下个目标。

    T细胞在人体血液中大量存在，一茶匙的血液里就有大约500万个。别看它们个头小，每个长约10微米，这些灵活移动的“连环杀手”却是人体健康的一大保障。

    在最理想的情况下，癌症不会得到一分肆虐的机会。免疫系统向T细胞下达“犯我者，必诛”的军令，让它们保持警戒，随时消灭包括癌细胞在内的侵入者。

    然而遗憾的是，这套天然的防御系统并非万无一失。

    在与癌细胞开战20多年后，斯坦利·里德尔非常熟悉敌人的伎俩。

    “肿瘤细胞是非常聪明的，他们利用逃避策略来限制免疫反应的有效性。”他说。

    随着肿瘤的演进，基因突变会不断地发生和积累，这可能使得某些肿瘤细胞隐藏起可以被T细胞认出的身份特征，变身“披着羊皮的狼”。成功逃避掉免疫系统的识别，这些肿瘤细胞便在杀手T细胞的眼皮子底下快速扩增，为所欲为。

    斯坦利·里德尔的研究方向就是要有效地攻克这一难题。

    他给“杀手T细胞”装备的武器名叫“嵌合抗原受体”（CAR）。它是一种人工整合的膜蛋白，可以让T细胞识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质（抗原）并下达“处决”指令。

    有了它，T细胞就像手持着“照妖镜”和冲锋枪，能一眼认出精心伪装后的“敌人”，进而展开攻击。　　

    一系列的临床试验已经显示出不可估量的潜力。“我们在传统化疗方式无能为力的病人身上收获了显著的效果，这让我们感到非常振奋。”里德尔说。　　

    和化疗和放射疗法一样，它无法拯救所有人

    20多年来，里德尔一直致力于研究用调节免疫系统来对抗癌症和慢性感染。这一次，他用“了不起”“不可思议”这样的字眼来描述自己的最新结果。

    初步临床试验结果表明，在29位接受治疗的急性淋巴母细胞性白血病患者当中，有27位的病情有了某种程度的缓解，有效率高达93%，其中超过一半的病人甚至达到了“完全缓解”的程度。

    在进行试验的非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者身上，有效率也分别达到80%和50%以上。

    “在我身为肿瘤医师和科研工作者的这些年里，我还从未见过哪一种疗法在初期的临床测试中就有如此惊人的高程度反应率。”他说。　

    然而，虽然在过去20多年里，T细胞疗法已经取得了巨大突破，也有癌症专家呼吁，要对T细胞疗法的早期尝试持谨慎态度，不应过于乐观。

    斯坦利·里德尔也承认，“与化疗和放射疗法一样，它无法拯救所有人。”虽然T细胞免疫疗法显示了惊人的治疗效果，但也面临着一系列挑战。首先，这个方法目前仅限于治疗白血病等“液态”癌症，对于癌症中的“大户”固态肿瘤尚无数据。

    其次，29位接受治疗的ALL癌症患者当中出现了好几例严重的全身过敏副反应，即“细胞因子释放综合征”，最终导致两名患者死亡。

    升级后的“杀手T细胞”也面临着滥杀无辜的风险。它表面的抗体有可能会错误地结合到健康细胞表面，这被称为“脱靶效应”。有的时候，肿瘤被完全消灭之后，肿瘤周边的组织也会“被扒下一层皮”。

    里德尔打算在下一步的试验中努力解决这些问题。

    在近日发表在《自然·生物科技》上的一项研究中，里德尔和他的博士生一起设计出了一种新技术。尽管还未在人体上进行试验，他们相信它能够加速T细胞生长，并且给T细胞安装上一个“杀手开关”——在发生毒副作用时，“杀手T细胞”可以快速地失效。

    在与来自各地的同行交流最新成果的同时，斯坦利·里德尔也没忘了说说往事。

    第一次对T细胞产生兴趣时，他还是加拿大的一名高中生。

    一天，他在书中读到了“泡泡男孩”大卫·威特的故事。那个患有重症综合性免疫缺陷（SCID）的男孩，从一出生就不得不生活在一个特别制作的无菌塑料泡泡里。

    而热爱户外运动的里德尔无法想象，不能接触外界环境的大卫所经受的困难和挑战。

    “从那时起，我开始意识到，对于人类来说，免疫系统是多么重要。”几十年后，年过六旬的里德尔在讲座的开头向听众介绍研究的缘起，“而我们对于它的作用也许还知之甚少。”

    现在，那个属于T细胞的时代，似乎是到来了。